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En esta sección englobamos artículos referentes a investigación o que por su interés nos parecen destacables.
CÉLULAS
MADRE Y ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Por el Dr. Samuel Weiss, Universidad de Calgary.
Miembro de la Asociación Canadiense de Huntington
Publicado en la revista Horizon de esta misma Asociación.(Verano 2001)
El desarrollo y el uso de células madre para terapias de reemplazamiento
celular ha despertado mucho interés últimamente, y en particular
el especial uso de estas células madre en enfermedades neurodegenerativas.
Voy a intentar mostrar aquí una perspectiva de lo que son estas células,
de sus posibilidades y de lo que puede ser el futuro de nuevos tratamientos
para la EH.
¿Qué son las células madre?
Las células madre son células primitivas todavía no diferenciadas,
que posteriormente darán lugar a los distintos tejidos del cuerpo. Hay
células madre de la piel, de la sangre, y recientemente se han descubierto
células madre cerebrales y espinales.
Después de que el cuerpo esté creado las células madre
se quedan en estado de "hibernación", y solo emergen cuando
hay una llamada (necesidad) de nuevas células. Por ejemplo cuando se
sufre un desgarre y hay una pérdida de células de la piel, las
células madre de la piel se activan para reparar el tejido dañado.
Era esta propiedad la que hacía pensar a mucha gente que este tipo de
células madre no podía existir en el cerebro o en la médula
espinal de los mamíferos porque tanto el cerebro como la médula
espinal no se reparan normalmente a sí mismos. Al principio de los años
90, nuestro laboratorio y algunos otros, descubrieron que el cerebro adulto
(trabajamos con ratas, mamíferos que tiene un cerebro similar al humano)
contiene estas células madre y que son muy similares a las células
madre que se encuentran en el cerebro de un feto de rata.
Cuando estas células se extraen del cerebro de un ratón embriogénico o de uno adulto y se hacen crecer en incubadoras, estas células madre responden a los factores de crecimiento de la proteína (uno se llama factor de crecimiento epidérmico) y pueden fabricar algunas células cerebrales. Uno de estos tipos de células cerebrales es una neurona que produce ácido gamma-aminobutírico. Este tipo de neurona es el que más se pierde en la enfermedad de Huntington. Así pues, estos hallazgos hicieron pensar en dos posibilidades: (1) Si se puede hacer crecer cantidades de estas células en incubadoras, ellas podrían representar una fuente estupenda de neuronas para implantar en el estriado, parte del cerebro seriamente afectado en la EH, o (2) si se pueden estimular las células madre adultas "allí mismo donde se encuentran" se podría conseguir que ellas mismas hicieran nuevas neuronas y "auto-repararan" el cerebro.
¿Cuáles son las posibilidades de uso de células
madre cerebrales?
¿Qué hemos aprendido en los últimos 10 años?
Estos últimos 10 años han sido de gran avance en nuestro entendimiento del potencial clínico y biológico de las células madre cerebrales. Cientos de laboratorios en todo el mundo se han movido en este área de estudio y los resultados son espectaculares.
Estos estudios han demostrado que en el ser humano existen células madre
equivalentes a las células cerebrales del ratón. Las células
madre cerebrales están presentes tanto en el cerebro adulto como en el
cerebro en desarrollo del ser humano.
Otros estudios muestran que las células madre cerebrales en el ratón
y en el mono a menudo producen nuevas neuronas que participan en el olfato (facultad
de oler) y en la memoria.
Así pues, parece que las células madre en los mamíferos regeneran dos principales funciones - la facultad de oler y de la de recordar cosas - lo que podría decirnos que estas son las funciones más importantes para nuestra especie.
¿Pero qué hay sobre el movimiento y el control motor? No tenemos
respuestas todavía pero si las células madre fabrican algunas
neuronas para controlar el movimiento, lo hacen en pequeñas cantidades.
Un estudio reciente ha encontrado sin embargo, que cuando a un ratón
se le produce un pequeña lesión, las células madre cerebrales
envían nuevas neuronas
para reparar el daño. Esto sugiere que las células madre responden
a una lesión con un intento de repararla. Y esto sugiere también
que si aprendemos a "hiperestimular" las células madre, éstas
podrían reparar una lesión grave o la degeneración que
resulta de una enfermedad crónica como la EH.
Nuestro laboratorio y también algunos otros, ha descubierto que ciertos
factores de crecimiento pueden servir en este intento de "hiperestimulación"
y estamos aplicando estos conocimientos en modelos de animales con la EH. Nuestros
primeros resultados sugieren que se pueden estimular las células madre
adultas y que éstas enviarían nuevas neuronas al
estriado.
¿Cuáles son las posibilidades futuras para las células madre cerebrales y la EH?
Lo cierto y lo real es que debemos realizar muchas más investigaciones para asegurarnos de que esta promesa de las células madres se transforme en una terapia segura, ética y efectiva. ¿Cómo se puede conseguir?
Primero debemos demostrar en modelos animales que tanto el trasplante de células madre o la estimulación directa de las células madre residentes, producen una mejora de larga duración en las deficiencias motoras y cognitivas que son características de la EH.
Segundo, si vamos a considerar el trasplante neuronal, nos debemos preguntar de dónde deben proceder estas células. Recientemente se ha demostrado que las células madre embrionarias (las que están presentes en embriones recién fertilizados) pueden crecer en incubadoras y convertirse en células madre cerebrales.
Si se llega a la conclusión de que el trasplante es una terapia efectiva,
esto podría aliviar la necesidad de tener que buscar donantes de tejido
dado que estas células madre embrionarias se pueden guardar en incubadoras
y pueden seguir creciendo durante años. Podrían considerarse los
embriones fertilizados (y que no van a ser usados) en procesos de inseminación
artificial. Sin embargo debería existir a la vez un consenso ético
y moral al respecto. Por supuesto que todo ello seria útil para muchas
otras enfermedades del cerebro y de otras partes del cuerpo, no sólo
para la EH.
En tercer lugar, debemos pensar un poco más allá.
¿Qué quiero decir? Las células madre no son una cura mágica. Pueden formar parte de lo que necesitaremos para combatir la devastación de la neurodegeneración como se ve en la EH.
Debemos mejorar los primeros diagnósticos, reducir la severidad de la pérdida celular, combatir la inflamación, proveer nuevas neuronas (aquí es donde intervienen las células madre) y finalmente utilizar una progresiva rehabilitación que permita que la regeneración sea completa. Muchas cosas pero que se ùeden conseguir con los avances que se están haciendo y la interrelación entre los estudios del desarrollo, imagen, reparación y rehabilitación del cerebro.
¡Podemos ser optimistas!
Son tiempos muy excitantes para la investigación médica. Tenemos las herramientas más elaboradas y sofisticadas a nuestra disposición. Para conseguir el sueño de una cura, necesitamos:
1) las mentes dinámicas de los estudiantes graduados y postdoctorados
que proporcionan al estudio de la ciencia
2) los fondos necesarios para poder llevar a cabo la investigación
y
3) la ayuda del público a cuyas necesidades nosotros tenemos el privilegio
de servir. Con la ayuda de nuestros gobiernos provincial y federal podemos trabajar
unidos para asegurar la mayor calidad de vida para quien sufre la EH y otras
enfermedades degenerativas.
Este artículo se publicó en el boletín de la Asociación
Australiana de la Enfermedad de Huntington S.A. (NSW) de enero/febrero
ANÁLISIS
GENÉTICO PREIMPLANTACIÓN Y SU APLICACIÓN EN LA ENFERMEDAD
DE HUNTINGTON
Por Fiona Richards, Trabajador Social, Dept de Genética Clínica,
The Children’s Hospital, Westmead, Australia
Esta es una versión abreviada de la memoria del año 2001 de la beca Churchill de Fiona. El informe completo está disponible en la página web de la Asociación Australiana (en Noticias & Acontecimientos) o contacte con la Asociación y nosotros le proporcionaremos una copia.
En julio y agosto de 2001 se realizó un estudio sobre el análisis pre-implantacional (preimplantation genetic diagnosis: PGD) que es un método relativamente nuevo de diagnóstico prenatal para enfermedades genéticas.
Las parejas en las cuales uno de los miembros es una persona con un 50% de riesgo de padecer una enfermedad o es portadora de la mutación de la enfermedad de Huntington (EH), están cada vez más interesadas en el PGD, como una forma de evitar la transmisión de la mutación a sus hijos, sin tener que enfrentarse al tema, siempre difícil tanto desde el punto de vista emocional como ético de la terminación del embarazo.
Se visitaron los siguientes centros:
En los Estados Unidos de América (EEUU):
En el Reino Unido (UK):
En Europa:
Introducción
PGD es un método de análisis prenatal para las enfermedades genéticas que se ha desarrollado en los últimos 10 años y que utiliza la técnica de la fecundación in vitro (FIV).
A diferencia de los métodos tradicionales de análisis prenatal –análisis de las vellosidades del cordón umbilical (chorion villus sample: CVS) y amniocentesis- que se realizan durante el primer y segundo trimestre del embarazo respectivamente, PGD se realiza casi inmediatamente después de la fecundación in vitro de los huevos, fuera del cuerpo. Cuando el resultado es negativo en el análisis prenatal con la técnica CVS o con la amniocentesis, las parejas han de tomar una decisión potencialmente traumática en relación a la terminación del embarazo. Con el método PGD se evita tener que tomar esta decisión pues generalmente siempre hay embriones sanos que se pueden transferir a la madre para tratar de comenzar el embarazo.
Normalmente, en los centros de PGD se les da a las parejas, antes del procedimiento, toda la información relativa al mismo y lo que éste implica, de modo que las parejas puedan dar el consentimiento informado antes de proceder. Las parejas también se mantienen totalmente informadas de lo que ocurre a cada paso, por ejemplo, acerca del número de huevos extraídos, cuántos se han fertilizado y de los resultados de biopsia. Si hay más de un embrión disponible para la transferencia, las parejas generalmente pueden decidir acerca de cuántos embriones quieren que sean transferidos.
El proceso de PGD
La consulta inicial suele tener lugar con un genetista clínico y/o consejero genético. Se evalúa la viabilidad de la pareja, incluyendo su nivel de fecundidad y se define cómo va a ser el proceso de PGD (con sus limitaciones). Se anima a la pareja para que se tome un tiempo para pensar si desean seguir con el proceso. Si deciden proseguir, comienzan entonces un proceso que dura un mínimo de 2 meses hasta la primera implantación.
PGD para la enfermedad de Huntington
En la mayoría de los centros donde se ofrece PGD para la EH, se espera que el miembro de la pareja que tenga historia de EH en la familia pase el análisis predictivo para saber si él o ella tiene la mutación de la EH (el defecto del gen). PGD, por lo tanto, implica un análisis directo de los embriones de la pareja. Estadísticamente el 50% de los embriones tendrá la mutación y el otro 50% será normal.
PGD “sin revelación de resultados” para la enfermedad de Huntington
Ahora sabemos que la mayoría de las personas con 50% de riesgo para la enfermedad de Huntington no desea pasar el test predictivo para saber si han heredado o no la mutación de la EH. Algunas de estas personas, no obstante, están preocupadas acerca de pasar el gen defectuoso a su descendencia. Estas personas pueden buscar un método de tener niños sin la mutación de la EH. Uno de los métodos posibles es PGD “sin revelación de resultados”, en el que a la persona a riesgo y a su pareja no se les dice si se ha encontrado algún embrión con la mutación de la EH o no. Sólo se les informa de que un embrión (o varios) con la copia normal del gen fueron transferidos al útero de la madre.
Este enfoque es polémico pues implica que el equipo de PGD puede tener cierta información, que en condiciones normales se compartiría con la pareja, y que no va a ser desvelada para proteger el deseo de la pareja de no saber la condición genética de la persona a riesgo. Por tanto, este enfoque sólo se ofrece en un centro en el mundo –GIVF, Fairfax, Virginia, Estados Unidos de América- donde se sigue un protocolo estricto para proteger el deseo de la pareja de no saber.
Análisis PGD de exclusión para la enfermedad de Huntington
PGD de exclusión es otro enfoque técnicamente posible para las parejas que no desean saber si la persona con riesgo es portadora o no de la mutación. Este enfoque utiliza en análisis de ligamiento del ADN, que es técnicamente posible de 1983 y que se utilizaba para el análisis predictivo antes del descubrimiento de la mutación del gen de la EH en 1993. Es necesaria una muestra de sangre del progenitor afecto de EH de la persona a riesgo.
El inconveniente principal de este enfoque es que el número de embriones disponibles para la transferencia es menor, es decir, aproximadamente el 50% de los embriones excluidos no tendrá la mutación. Sin embargo, la ventaja es que protege el deseo de la pareja para no saber si la persona a riesgo es portadora o no y sin comprometer a los miembros del equipo de PGD con una información éticamente difícil.
¿Cuándo se puede utilizar PGD?
PGD está disponible para las enfermedades genéticas debidas a un único gen y para las debidas a alteraciones cromosómicas, como el síndrome de Down. En las enfermedades con un único gen alterado, PGD es sólo posible cuando se ha identificado la mutación específica que causa la enfermedad, como ocurre en la EH.
Personal necesario para el equipo de PGD
En la mayoría de los centros el equipo de PGD se compone de uno o más de los siguientes profesionales:
Un miembro del equipo (generalmente un enfermero de FIV o consejero genético) es designado como el coordinador de PGD, y mantiene el contacto con cada pareja a través de todo el proceso.
Peticiones de PGD
La mayoría de las peticiones de PGD provienen de parejas que tienen un determinado riesgo de tener un niño con una anormalidad genética grave. Muchas de estas parejas han tenido ya uno o más niños con esa enfermedad y/o han experimentado una o más terminaciones del embarazo después de haber pasado un test prenatal.
Aproximadamente el 53% de las parejas que acuden para PGD no continúan con el proceso. En algunos casos el equipo de PGD avisa a la pareja de que PGD no es posible debido a dificultades técnicas para realizar el análisis genético para su enfermedad, o debido a la baja fecundidad de la pareja o capacidad para la FIV.
En la mayoría de los centros, tanto la demanda para PGD como el número de parejas que continúan con el proceso ha subido exponencialmente en los últimos años.
Peticiones de PGD en la EH
Cinco de los ocho centros visitados ofrecían PGD para parejas en riesgo de transmitir la mutación de la EH. El número de las parejas que habían pasado PGD para la EH en estos centros variaba de 1 a 16. En el momento de mi visita (julio 2001) un centro en Londres estaba a punto de comenzar tanto PGD de exclusión y con análisis directo para la EH. Este centro había recibido 14 peticiones para análisis directo y 40 peticiones para análisis de exclusión.
Problemas encontrados Con PGD en general
En el total de los centros, los problemas encontrados fueron:
A diferencia de las parejas con problemas de fertilidad, las parejas que se
someten a PGD no están familiarizadas con los términos y con el
proceso de este tratamiento de esterilidad por lo que la experiencia puede ser
aún más confusa y traumática. Las parejas que se somenten
a PGD se enfrentan además con otro problema y es que, a diferencia de
las parejas infértiles, ellos quieren no sólo un bebé,
sino un bebé sano, libre de la enfermedad que ellos mismos están
a riesgo de transmitir.
Otro problema encontrado con PGD, que es frecuente con la FIV, es el número
relativamente alto de embarazos múltiples (de dos, tres o cuatro hijos)
que es el resultado de transferir más de un embrión para aumentar
la tasa de éxito.
Con PGD “sin revelación de resultados” para la EH
El Genetics and IVF Institute, Virginia, Estados Unidos de América (GIVF) ha sido pionero en este tipo de enfoque y ha sido difícil anticipar todos los posibles problemas, tales como parejas demandando información acerca de su condición genética después que firmar un acuerdo diciendo que esto no se revelaría.
Ha sido también un desafío inmenso para el personal que ha realizado este proceso puesto que es un enfoque opuesto al que utilizan en su práctica habitual con las parejas que se someten a PGD y a FIV.
Confirmación del resultado de PGD mediante CVS
Dado que PGD es todavía un procedimiento relativamente nuevo, los índices de aciertos diagnósticos están todavía por determinar y éstos varían dependiendo de la enfermedad para la que es utilizado. Los problemas técnicos potenciales son mayores debido a que el análisis se realiza en una sola células de las dos que son extraídas del huevo. A diferencia del análisis de CVS donde se analizan hasta 50 células.
La decisión de realizarse un análisis de CVS que confirmen los datos previos de PGD es extremadamente difícil puesto que los embarazos obtenidos mediante PGD son muy preciosos para las parejas y además el análisis CVS conlleva un riesgo de aborto (approx. 1%). Las parejas tienen que sopesar este riesgo contra el riesgo que el resultado de PGD sea inexacto y, por tanto, que su hijo podría ser portador. Otro factor que han de considerar las parejas es la amenaza que supone la enfermedad para la vida de su hijo. Las parejas que han decidido someterse a PGD debido a problemas éticos en relación a la terminación del embarazo, es muy improbable que se sometan a CVS, dado que seguirá adelante con el embarazo sean cual sean los resultados.
Todos los centros aconsejan que se haga una prueba confirmatoria especialmente en aquellas parejas con un índice reducido de seguridad debido a limitaciones del análisis en determinadas patologías.
Indice de error diagnóstico
El Comité para el análisis PGD de la Sociedad Europea para la Reproducción Humana (ESHRE) informó de 4 errores diagnósticos en los 116 análisis de CVS realizados. Esto nos da una tasa de error diagnóstico del 3.4%.
Tasa de éxito de embarazo
Esto depende en gran medida de la edad y de la fertilidad de la mujer, cuyos niveles de FSH (hormona estimulante del folículo) se miden inicialmente. El índice de éxito de embarazo normalmente se define como el número de nacimientos vivos por ciclo, y varía entre el 20 al 42%, dependiendo de la edad de la mujer. Sin embargo para mujeres de más de 40 años, la tasa baja hasta el 4%.
El Comité para el análisis PGD de la ESHRE elaboró un informe con los datos recogidos a lo largo de un período de siete años hasta mayo de 2000, que reveló la existencia de 163 nacimientos vivos de 1318 ciclos de PGD.
Nacimientos vivos tras PGD en la EH
Ha habido 11 nacimientos vivos tras el proceso de PGD para la EH.
La experiencia de las parejas que han pasado el proceso de PGD
Para muchas parejas, la experiencia de pasar por la FIV (y por PGD) es una experiencia muy traumática. Es importante tener presente que estas parejas han estado ya años con el problema de no poder concebir hijos de forma natural, o en el caso de parejas de PGD, con el problema de tener uno o más niños afectados de una enfermedad genética grave. Algunas de estas parejas han pasado también por el diagnóstico prenatal y por la terminación de embarazos afectados. La principal razón del estrés emocional experimentado con las técnicas FIV/PGD es el bajo número de embarazos que se consiguen. Casi todas las parejas experimentan pena y desilusión si no se produce un embarazo tras la transferencia del embrión. Las parejas tienen que pasar por un protocolo estricto que implica el control de los niveles de fertilidad y la mujer tiene que tomar hormonas y someterse a procedimientos invasivos, todo lo cual se puede vivir como doloroso, desagradable y estresante. Dado lo caro que resulta todo el proceso, puede haber también problemas económicos añadidos.
El coste de PGD
Los costes varían considerablemente de un centro a otro, dependiendo de si hay atención sanitaria gubernamental o si es privada. El coste de PGD es mayor en los EEUU de América (entre 13.000.- y 17.000.- dólares) donde no hay apoyo del Gobierno y pocas compañías privadas de salud te reembolsan estos gastos. Los costes son considerablemente menores en Australia.
Conclusiones
Con la información recogida durante mi estudio se puede llegar a la conclusión que PGD es un método seguro y muy exacto de diagnóstico prenatal que debe estar disponible para las parejas en riesgo de transmitir una enfermedad genética grave y que no quieren abortar. El problema principal es la tasa relativamente baja de éxito en términos de nacimientos vivos. Sin embargo, los avances en el campo de la FIV es probable que conlleven un aumento en la tasa de éxito con el tiempo.
En relación con los aspectos polémicos del uso de PGD, yo creo que cada equipo de PGD necesita tomar decisiones acerca de lo que ofrecerá basado en las creencias y la conciencia de sus miembros. Debemos fomentar el debate constructivo acerca de asuntos relativos a PGD tales como la no revelación de los resultados para la EH. Sin embargo ningún miembro del equipo debe ser obligado a tomar parte de un enfoque del que no son partidarios o al que tienen objecciones éticas.
En España este test se realiza actualmente (enero 2004) en la Fundación Jiménez Díaz de Madrid. mas información en el apartado "Test"
LOS
PROCESOS NEURODEGENERATIVOS SON REVERSIBLES DURANTE UN LARGO PERIODO
Javier Sampedro, Madrid (10-05-00)
Las enfermedades neurodegenerativas acaban por matar a un gran número de neuronas, pero sus gravísimos síntomas empiezan a manifestarse mucho antes, durante un periodo muy prolongado en el que las neuronas siguen vivas pero no funcionan. Esa fase es reversible, al menos en ratones, según ha demostrado un experimento diseñado por José Javier Lucas en la Universidad de Columbia (Nueva York). Para que las neuronas no funcionen, se precisa la actividad continua de un gen incorrecto. Cuando los científicos inactivan ese gen, las neuronas se recuperan.
Las principales enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la acumulación
en las neuronas cerebrales de unos agregados de proteínas anormales y
muy resistentes a la degradación o a la solubilización. Esto incluye
al Huntington, al Parkinson, a la esclerosis lateral amiotrófica y a
las encefalopatías causadas por priones, como el mal de las vacas locas.
Se suponía que las neuronas estropeadas y repletas de agregados anormales
eran irrecuperables y estaban condenadas a la muerte. Pero no es así,
según ha demostrado eequipo de la Columbia (Cell , volumen 101, página
57).
El experimento, ideado y realizado por Lucas en el laboratorio de René
Hen, consiste en la creación de un ratón que, por culpa de un
gen artificial, desarrolla la enfermedad de Huntington. El gen artificial está
diseñado para poder desactivarse sin más que suministrar al ratón
el antibiótico tetraciciclina.
"La actividad continua de un gen anormal relacionado con el Huntington
provoca que las neuronas dejen de funcionar, y también que acumulen esos
agregados de proteínas; pero si el gen anormal se inactiva, las neuronas
son capaces de deshacerse de los agregados y recuperan, al menos en parte, su
funcionalidad", explicaba el lunes Lucas, que actualmente trabaja en el
laboratorio de Jesús Ávila, en el Centro de Biología Molecular
Severo Ochoa, de Madrid.
"El hallazgo es inesperado y muy claro, y sugiere -con la precaución
obvia de que no sabemos aún cómo estos resultados se traducirán
a los pacientes humanos- que puede ser posible tratar esta enfermedad devastadora
después de que los síntomas hayan aparecido", escribe en
Nature la prestigiosa investigadora del King's College londinense Gillian Bates.
De entre las enfermedades neurodegenerativas, Lucas eligió el Huntington
porque es un mal puramente hereditario en los seres humanos. La enfermedad,
aunque aparezca tarde en la vida del individuo, se debe a una mutación
innata en un gen llamado HD. Este gen contiene siempre una repetición
de un pequeño motivo de tres bases (las letras químicas del ADN),
de esta forma: CAGCAGCAGCAG... Cuando el gen se traduce en la proteína
correspondiente, cada motivo CAG inserta un aminoácido llamado glutamina
en la proteína, que por lo tanto contiene siempre un tramo repetitivo
de poliglutamina.
En los individuos sanos, ese tramo contiene menos de 38 glutaminas. El problema
en los pacientes de Huntington es que el gen tiene demasiadas repeticiones de
CAG -el equivalente genético de un disco rayado-, y por lo tanto la proteína
contiene más de 38 glutaminas. Este solo hecho la hace tóxica
para las neuronas en ciertas regiones del cerebro, que van acumulando la proteína
defectuosa y dejan de funcionar. Como consecuencia, el paciente sufre un progresivo
deterioro cognitivo, cambios de personalidad y una serie de movimientos descontrolados
a los que los médicos denominan corea.
Lucas construyó un gen artificial que contiene un fragmento del gen HD
normal y, para asegurarse el tanto, una ristra de 94 repeticiones del motivo
CAG. Además, puso el gen bajo el control de una zona reguladora que,
mediante un elaborado sistema de activadores y represores genéticos,
puede inactivar el gen mediante la mera adición del antibiótico
tetraciclina. Y creó una cepa de ratones transgénicos que llevaban
en sus cromosomas toda esa compleja arquitectura genética.
Los ratones desarrollaron progresivamente los síntomas del Huntington,
y sus neuronas acumularon los típicos agregados de la proteína,
que en este caso contiene un tramo de 94 glutaminas. A las cuatro semanas de
edad ya empezaron a mostrar los primeros movimientos descontrolados, y en los
siguientes cuatro meses su situación se agravó progresivamente.
Entonces, a un grupo de ratones se le suministró tetraciclina en su dieta
para inactivar el gen.
Tras cuatro meses con este régimen, los agregados de proteína
se redujeron o incluso desaparecieron del cerebro, las neuronas recuperaron
parte de su funcionalidad y los síntomas de descontrol motor se aliviaron
notablemente.
Lucas advierte: "Los resultados no demuestran que los agregados de proteína
sean la causa del daño neuronal. De hecho, yo no creo que los farmacólogos
deban concentrarse exclusivamente en buscar medicamentos que los disuelvan.
El Huntington debe atacarse en su base: o bien intentando corregir el gen defectuoso,
o bien neutralizando sus efectos de un modo muy específico. Pero esto
requiere primero entender cómo la proteína HD anormal provoca
los daños". Esto es precisamente lo que Lucas está intentando
ahora en Madrid.
EL
EJERCICIO PUEDE RETRASAR EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Autor: Malcom Ritter. Artículo basado en: "Delaying onset of Huntington´s
in mice", publicado en Nature 404: 721-722, 2000. Traducido por Rosa
Un estudio realizado con ratones que llevan el gen que causa la enfermedad
de Huntington, sugiere que podría retrasarse la aparición de sus
síntomas usando el ejercicio como terapia.
En el grupo de animales que tienen un mayor número de objetos para jugar,
estos síntomas aparecen más tarde. A pesar de ello los especialistas
en la materia se muestran cautos a la hora de utilizar este método con
personas, antes de proceder a un estudio más profundo, dado que en este
momento no se sabe con certeza si es la estimulación mental o la física,
la que produce el cambio.
El resultado de esta investigación sobre los 16 ratones fue publicado
en la revista Nature, por el Dr. Anton van Dellen y el Dr. Anthony J. Hannan
de la Universidad de Oxford.
La mitad de los ratones viven en una caja corriente y se les proporciona todo
el agua y comida que puedan necesitar así como materiales para dormir.
La otra mitad vive en un ambiente mucho mejor que incluye túneles, cajas,
tubos y otros objetos de papel y plástico que se sustituyen por otros
nuevos cada dos días. Los ratones se mueven explorando, probando, desgarrando
los juguetes. Los autores del estudio hacían pruebas periódicas
a los ratones, buscando señales de la enfermedad. Sólo en uno
de cada siete animales de los que pertenecían a la caja con juegos, tuvo
dificultades para dar la vuelta cuando se encontraba un lugar estrecho, mientras
que en la otra todos las mostraban. Hubo otro trastorno, típico de la
enfermedad, que se presenta cuando se sujeta a los animales por el rabo, que
apareció en la mitad de los animales que pertenecían a la primera
caja frente a la totalidad en la segunda.
Estos resultados sugieren que la actividad, ya sea física o mental, puede
ayudar a retrasar la aparición de desórdenes propios de la enfermedad
de Huntington. Sin embargo, el Dr. J. Hannan que formó parte del equipo
que realizó el estudio, advirtió que todavía es necesaria
una mayor investigación al respecto. En el mismo sentido se manifestó
su colega el Dr. Christopher Ross profesor de psiquiatría en la Universidad
de Johns Hopkings, quien declaró que sería prematuro introducir
ningún tipo de cambio atendiendo sólo al resultado de esta investigación,
ya que, sólo en el caso de que posteriores estudios con animales confirmen
el mismo dato, se procederá a investigar con personas. También
dijo que aunque no se vean diferencias importantes en la edad de aparición
de los síntomas, será beneficioso porque no se conocen los factores
que afectan a la progresión de la enfermedad.
HABLANDO
CON LOS NIÑOS
Como psiquiatra infantil, he estado trabajando con invalideces y/o enfermedades crónicas durante los últimos 25 años. Mi investigación clínica se ha enfocado en el desarrollo de herramientas y estrategias que ayuden a la educación de la salud, asi como para superar los problemas en que estas derivan. A nivel personal, crecí con un hermano con el síndrome de Down, y recientemente veo a mi padre perder su mente brillante debido a la enfermedad de Alzheimer. Quizás es por esto que soy particularmente consciente de la complejidad que representa hablar con los niños sobre la Enfermedad de Huntington existente en la familia.
PRINCIPIOS GENERALES PARA AYUDAR A LOS NIÑOS A ENTENDER LA ENFERMEDAD
CRÓNICA DE UN PADRE:
1. La verdad es mejor que el engaño, y la honestidad hace crecer la confianza
y un sentimiento de seguridad. En otros términos, nunca evite las preguntas
del niño y nunca le mienta en su respuesta
Sin embargo.......
2. Antes de responder a una pregunta, intente clarificar lo que la pregunta realmente significa. Por ejemplo la pregunta, "¿Papá está bien?" viniendo de un niño cuyo padre con la enfermedad de Huntington acaba de tropezar y caerse por las escaleras, seguramente significa "¿Se ha herido papá?" o ¿Necesita ayuda "?
3. Probablemente no es necesario decirle "toda" la verdad. Es a menudo más humano y eficaz decir la verdad poco a poco. Por ejemplo, cuándo pregunta "¿Pueden hacer los doctores que mamá mejore?", lo correcto es hacer una distinción entre lo que es mejorar los síntomas y realmente curarlos. Muchos niños de padres con la EH habrán experimentado por ejemplo la Varicela al mismo tiempo en que su padre empieza a exhibir síntomas de la EH. Usted puede decirles que las medicaciones están ayudando a que mamá controle sus movimientos de la misma manera que la loción de Calamina controló su picazón cuando tenía la Varicela; pero puede agregar al mismo tiempo que ninguna medicación puede prevenir o "curar" la enfermedad.
4. Sea consciente del nivel de desarrollo del niño y cómo esto afecta a su razonamiento y entendimiento antes de lanzarle una explicación compleja sobre la enfermedad y sus causas. El pensamiento abstracto no se desarrolla hasta la adolescencia; hasta entonces, las discusiones abstractas sobre genéticas sólo servirán para que el niño le de vueltas en la cabeza hasta llegar a estar completamente confundido.
DICIÉNDOSELO A UN PRE-ESCOLAR:
DICIÉNDOSELO A UN NIÑO EN EDAD ESCOLAR:
DICIÉNDOSELO A UN ADOLESCENTE:
CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS AL HABLAR CON LOS NIÑOS Y ADOLESCENTES
SOBRE LA EH:	
1. Al avanzar la enfermedad, los síntomas se volverán más aparentes y los rasgos visibles de la enfermedad provocaran reacciones sociales. El principio más importante aquí es, a pesar de lo doloroso que sea para los adultos de la familia reconocer esa reacción pública que puede existir, negar u ocultar la posibilidad de que los niños observen una reacción social que usted pasó por alto. En lugar de negar las reacciones asociadas con la Enfermedad de Huntington, tenga una discusión franca sobre cómo las personas tienden a temer cualquier comportamiento diferente que no entienden. Haga un plan sobre con quién podrá compartir el diagnóstico y con quién no; y busque el apoyo de maestros.
2. Conforme los cambios de humor se acentúen, y la personalidad del miembro familiar afectado se altere, los niños pueden sentir que nada de lo que ellos hacen es correcto o suficiente. Esté alerta a las señales de desaliento o síntomas de ansiedad (incluso a los dolores de estómago o de cabeza) y prepárese para hablar del tema de los cambios de personalidad asociados con la EH.
3. Los enfermos de EH tienden a sobrestimar sus capacidades, tanto físicas como mentales. Es difícil decirles que ellos ya no son capaces de actuar como padre pero construir alternativas es menos doloroso que tratar con la consecuencia de bien-intencional, pero equivocada, de una mala paternidad.
4. No le pida nunca al niño que actúe como de "señora de compañía" del padre enfermo de Huntington; la carga, la responsabilidad o el dividir las lealtades son simplemente demasiado para cualquier niño o adolescente.
5. Esperar a tener 18 años para saber si heredó o no la EH puede
crear una tremenda tensión y una constante preocupación en los
niños. Si ellos preguntan, es importante contestar con sinceridad sobre
esta posibilidad y darles la oportunidad de discutir sus miedos y pesadillas
con un consejero especializado o un terapeuta. Aun cuando los niños estén
funcionando bien en la escuela, es posible que estén enmascarando estos
miedos y ansiedades, incluso asustados de que sus miedos puedan incrementar
su preocupación o tristeza si los ponen de manifiesto.
(De Horizonte, hoja informativa de la Sociedad de Huntington de Canadá,
Invierno 1999)
APARECE
UNA CURA EN EL HORIZONTE (Junio 99)
por Lisa Vaughan
En el horizonte aparece una cura para la Enfermedad de Huntington. Según publicó Lisa Vaughan, un tratamiento efectivo para la enfermedad de Huntington podría tener además la clave para curar otros transtornos.
El descubrimiento de la causa de la enfermedad de Huntington por un grupo de científicos británicos fue el origen de un torrente de investigación dirigida a encontrar una terapia o cura para este transtorno neurodegenerativo que se prevé que puede estar a punto entre los próximos 5 a 10 años. "Las similitudes entre la enfermedad de Huntington y las condiciones neurodegenerativas de otras enfermedades como la enfermedad de Parkinson y Alzheimer hace pensar que encontrar una cura para una de ellaspodría ser utilizada en las demás.
El gupo de biología molecular de Gillian Bates del United Medical and Dental Schools de Londres junto con Stephen Davies de la University College de Londres, fueron los ganadores del premio en la Bienal Glaxo a la lectura de bienvenida otorgado por su trabajo de investigación sobre la enfermedad de Huntington publicado el año pasado y que ha supuesto el punto de partida de nuevas investigaciones. Nancy Wexler, presidenta de la Fundación de Enfermedades Hereditarias y Higgins, profesor de Neuropsicología en la Universidad de Columbia de Nueva York, denominaron sus descubrimientos como sorprendentemente importantes.
La Dra. Wexler dijo que ellos habían unificado un grupo de las enfermedades más desvastadoras que afectan a la población además de la de Huntington y habían realizado una cantidad enorme de investigación. Desde el descubrimiento del gen de la enfermedad de Huntington en 1993, los investigadores han tratado de descubrir como se origina este transtorno.
Una vez que se aisló el gen, la gente que está en riesgo de desarrollar la enfermedad puede realizarse el test predictivo para conocer su estado real, pero eso no significa que haya una cura o una terapia.
La enfermedad de Huntington es un transtorno neurológico progresivo cuya edad de aparición ocurre normalmente en la edad adulta, causa movimientos incontrolados, pérdida de la memoria y de la concentración, depresión y cambios de humor. Mata las células cerebrales lo que conlleva un deterioro gradual y finalmente la muerte. Su origen es un error en un gen localizado en el cromosoma 4 que contiene una cadena excesivamente larga de glutaminas repetidas- bloques de construcción de proteínas standard- comparado con la población sana. Cualquier persona cuyo padre tiene HD tiene una posibilidad del 50% de heredar el gen y desarrollar la enfermedad.
Muchos científicos creen que la mayor esperanza para la cura de la enfermedad es descubrir las primeras etapas por la que transcurre e interrumpirlas. Para conocer esto, el equipo del Dr. Bates inyectó fragmentos del gen humano del HD en un ratón en 1996. El gen codifica una proteína denominada huntingtina tanto en los humanos como en los ratones.
Estos ratones transgénicos muestran de forma súbita los síntomas de la HD, temblores, pérdida de peso etc, similares a los encontrados en los pacientes de la HD.
Después el Dr. Davis estudió los cerebros de los ratones con la HD transgénicos. Descubrió que en los ratones poseían una secuencia de poliglutaminas extremadamente alta similar a la encontrada en los humanos, una parte de la proteína huntingtina anormal se había trasladado al núcleo celular, que son los centros de control celular. Mediante la utilización de la microscopía electrónica, observó que la proteína mutante se había agrupado en formas globulares. Más tarde descubrió un artículo que había pasado inadvertido y que fue publicado en 1979. Este contenía una fotografía de uno de estos agregados esferoiformes encontrado en el cerebro de un enfermo de HD, su estructura era idéntica a la que se encontraba en los ratones.
El año pasado se confirmo la existencia de estos aregados en cerebros humanos por científicos americanos. También se han encontrado estructuras proteínicas similares en otras enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer, Parkinson y el síndrome de Creutzfeld-Jakob, más conocido como la enfermedad de las vacas locas.
Los expertos en el tema piensan que las expectativas para una terapia eficaz o para la cura definitiva son muy altas y que la solución está ya está a la vista. El Dr. Kenneth Fischbeck, director del Instituto Nacional de Neurogenética perteneciente a los Institutos Nacionales de la salud en Washington D.C. comentó que tendrían un tratamiento efectivo entre los próximos 5 a 10 años que permita retrasar considerablemente el momento de aparición de la enfermedad y su transcurso.
La HD esta ahora siendo atacada desde muchos frentes. Mediante ensayos en los que se utilización técnicas robótizadas, unos científicos de Berlín han comenzado a ensayar compuestos químicos para comprobar si son capaces de frenar el proceso de aglomeración de la proteina. Por este método se pueden ensayar hasta miles de compuestos diferentes en un día. Si se encuentra un compuesto capaz de frenar este proceso, el siguiente paso será probarlo en ratones, luego en humanos.
Otra línea prometedora de investigación utiliza moscas de la fruta cuyos genes son muy fáciles de manipular. Los científicos de la universidad de Pensilvania están intentando localizar genes que retrasen el momento de aparición de la enfermedad y los que hacen que los síntomas sean menos severos, según el profesor Fischbeck esto podría representar otra vía para encontrar nuevos fármacos.
"Encontrando qué es lo que "desactiva" los síntomas de la Enfermedad de Huntington los científicos podrían retrasar la aparición de la enfermedad más allá de la media de vida humana, lo que significaría que alguien que tuviera el gen de la enfermedad de Huntington podría no llegar a desarrollar nunca los síntomas", dijo la Dra. Bates.
El equipo de Stephen Dunnett en el Medical Research Council's Cambridge Centre for Brain Repair está preparando transplantar células cerebrales humanas en estado embrionario a pacientes de HD en una prueba monotorizada cuidadosamente el próximo año.
El transplante de células cerebrales ya se ha llevado a cabo en enfermos de la EH en USA utilizando además tejido fetal porcino. Sin embargo, los enfermos no han mostrado una clara mejoría y las operaciones no se realizaron con el debido control o monitorización para que se pueda asegurar que han sido un éxito.
DESCUBRIMIENTO DE CELULAS MADRE EN EL CEREBRO (Enero 1999)
Resumen de la agencia Reuters según publicación de la revista Cell Magazine.
Un equipo de investigadores suecos ha descubierto el lugar del cerebro humano
donde se producen las células madre, células éstas, que
pueden reproducir todo tipo de células en el sistema nervioso central.
Dado que estas células se renuevan ellas mismas y dan lugar a gran variedad
de células, incluyendo células nerviosas, pueden tener el potencial
de ser usadas para tratar enfermedades neurológicas como por ejemplo
Parkinson, o incluso lesiones en la columna vertebral. Este descubrimiento se
publicó el 8 de Enero en la revista Cell.
Mientras que las células madre se habían encontrado en otros tejidos
que continuamente producían nuevas células, tales como la piel,
y la médula ósea, hasta recientemente se creía que el cerebro
adulto no tenía la habilidad de generar nuevas células, y mucho
menos células madre que pudieran producir diferentes tipos de células
cerebrales.
"Aunque todavía queda mucha investigación por delante que
pueda conducir a una terapia clínica, la identificación de células
madre en el cerebro adulto y en la medula espinal es un gran salto que facilitará
el desarrollo de este campo" dijo la Dra. Anne Marie Janson, en unas declaraciones
distribuidas por NeuroNova, una compañía científica sueca
que piensa desarrollar terapias basadas en células madre.
Janson fundó la compañía junto con el Dr. Jonas Frisen,
el investigador de mayor edad de este nuevo estudio. Frisen y colaboradores
son investigadores del Instituto Karolinska de Estocolmo. Descubrieron que un
tipo de células conocidas como células ependimales eran las que
durante mucho tiempo habían intentado encontrar como células madre.
Rodean los ventrículos, cavidades del cerebro llenas de fluidos.
Las células ependimales "dan lugar a una rápida proliferación
de un tipo de células que generan neuronas que migran al bulbo olfativo"-
escriben los autores.
Tras una lesión en la columna vertebral, estas células responden
produciendo rápidamente un tipo de células conocidas como astrocitos
que participan en la formación de la cicatriz.
"Una célula madre es capaz de generar nuevas células y juega
un papel importante en la cicatrización del tejido en la mayoría
de los órganos del cuerpo," dijo Frise. "Sin embargo, durante
mucho tiempo se había creído que el cerebro adulto era una excepción."
PROGRESOS EN LA INVESTIGACIÓN
SOBRE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Por la Dra. Ann Young
Notas de la convención de la HDSA de Junio 1998.
Traducción de Teresa Hernandez
Las proteinas son sustancias que están en todas las células y
que controlan su estructura y sus funciones. La secuencia de CAG en la proteína
huntingtina codifica glutaminas. En un gen sano, hay una serie de repeticiones
de CAG que normalmente está entre 10 y 20. Cuando existe una expansión
de este triplete ocurre una función adicional que es tóxica. La
proteina HD parece que lleva a cabo sus funciones normales de forma correcta,
pero además realiza otras que son las que motivan la enfermedad.
La longitud de esta expansión de glutaminas está relacionada con
la edad de aparición de la enfermedad pero esta afirmación sólo
se puede asegurar cuando se habla de poblaciones de cientos de enfermos. Existe
una variabilidad considerable, por lo que es imposible predecir la edad de aparición
de la enfermedad a nivel individual.
Todas las enfermedades basadas en una expansión de este triplete afectan al cerebro. Las células nerviosas tienen un cuerpo celular y un núcleo en el que se almacena el código genético. Los mensajes se transmiten como corrientes eléctricas de una célula a la siguiente. La proteina huntingtina está en las células nerviosas al igual que en el resto de células del cuerpo. Sin embargo, en la enfermedad de huntington (HD) sólo se afectan las células localizadas en el estriado y en los ganglios basales, y éstas de forma irregular.
Se desconocen aún las funciones de la proteina "normal" huntingtina, pero parece ser que están relacionadas con los orgános y con las funciones de transporte. En la HD la proteína se pliega hasta formar glóbulos que se han encontrado tanto en los cerebros de los ratones transgénicos como en los pacientes de HD. Parece que estas formas globulares interfieren en el centro de comandos de la célula, hasta que finalmente producen su muerte. El objetivo es encontrar el mecanismo de la muerte celular y frenarlo. Ahora hay una esperanza real gracias a los ratones y a los modelos con células cultivadas. El Dr. Marion DiFiglia s capaz de cultivar células nerviosas, inyectarlas el el gen de la HD y encontrar en cuestión de días este tipo de inclusiones globulares, por lo que el modo en que el gen defectuoso afecta a la célula nerviosa se puede estudiar en un plazo de tiempo muy corto. Las tecnologías actuales proporcionan a los investigadores nuevas estrategias para encontrar fármacos que combatan el enfermedad de Huntington.
Algunas preguntas y respuestas de la Dr. Young.
P: Que otros factores influyen en la edad de aparición de la enfermedad
de Huntington?
R: Otro factor probable son otro genes, así como factores medioambientales
y el nivel de estrés del organismo.
P: Podrían los nuevos tratamientos restaurar células en las que
ya hayan aparecido los agregados?
R: Se ha comprobado que las células no mueren rápidamente. Puede
ser que no estén funcionando correctamente, pero transcurre un largo
periodo de tiempo hasta que mueren por lo que es probable que se puedan recuperar.
P: Qué opinión le merece los transplantes de tejido neuronal?
R: Existe la esperanza de que se puedan realizar en el futuro de forma segura
y con una tecnología correcta.
P: Es todavía viable la teoría de las excitotoxinas?
R: La teoría está viva. La HD afecta al metabolismo celular. Cuando
el metabolismo se perjudica, los niveles de glutamato que se alcanzan llegan
a ser tóxicos. La utilización de agentes bloqueantes de este glutamato
(como
Remacemide, actualmente en pruebas clínicas) está basado en esta
teoría.
La Dra Young es optimista respecto al futuro. Presentó dos diapositivas que caracterizaban su perspectiva. En la primera, la meta de la cura aparecía como una bola de luz sobre un fondo azul marino. La segunda mostraba una carretera brillante amarilla que conduce hacia la cura. "Los investigadores no saben exactamente lo que será la cura pero saben como conseguirla"
MODELOS
ANIMALES DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (Primavera 1998)
Por J.J. Lucas
Jose Javier Lucas Lozano, es Doctor en Bioquimica molecular por la Univ.
Autónoma de Madrid. Tras doctorarse en 1993 y hasta finales de 1997 trabajó
en la Universidad de Columbia como investigador postdoctoral.
En la actualidad es investigador contratado del CSIC en el Centro de Biología
Molecular Severo Ochoa (CBMSA).
Los primeros modelos animales de la enfermedad de Huntington (EH) se basaban en la aplicación a roedores de neurotoxinas (sustancias que producen la muerte de determinadas subpoblaciones neuronales). La neurotoxina se administraba mediante una cánula intracraneal en las regiones del cerebro que degeneran en la EH (fundamentalmente el estriado y la corteza). La gran limitación de este abordaje metodológico radica en que el mecanismo por el cual la neurotoxina hace degenerar las neuronas es distinto del que produce la muerte neuronal en pacientes de EH. Además, los animales no reproducían la sintomatologia neurológica de los pacientes afectados de EH.
La identificación en el año 1993 del gen y la mutación responsables de la EH hizo suponer que en pocos años estarían disponibles los primeros modelos animales genéticos de la enfermedad. El primer modelo genético de EH (el ratón transgénico del que ya se ha hablado en boletines anteriores) ha sido producido en el Hospital Guy de Londres por el equipo de la Dra. Bates. Las principales aportaciones de este animal son que al presentar un cuadro neurológico bastante severo, podría servir para ensayar en estos ratones la eficacia de posibles nuevos fármacos. Por otro lado, en el cerebro de estos ratones se han encontrado unas anomalías intraneuronales que también se encuentran en humanos y que podrían aportar nuevas claves acerca del mecanismo de neurotoxicidad en la EH.
Pese a la gran relevancia del modelo de la Dra. Bates, es de esperar que surjan
otros modelos transgénicos alternativos. Esto es debido a que a la hora
de diseñar la generación de un ratón transgénico
son muchas las opciones metodológicas posibles y cada una de ellas puede
ofrecer información y aplicaciones complementarias. Las principales variables
a tener en cuenta serian:
a) Extensión de la mutación. Recordemos que la mutación
responsable de EH es la expansión de tripletes CAG en el gen de la EH.
Las personas afectadas de EH tienen un número superior a 35 tripletes
de CAG, pudiendo llegar en algunos casos hasta mas de 120. Se ha visto que cuanto
mayor es la expansion, antes se manifiestan los síntomas de la enfermedad
y de una forma mas severa. En el ratón transgénico de la Dra.
Bates, la mutación consiste en aproximadamente 150 tripletes. Seria interesante
estudiar si el cuadro neurológico de ratones con mutaciones mas cortas
es mas tenue y cuales son las claves de la proporcionalidad entre la longitud
de la mutación y el rigor de la enfermedad.
b) Extensión de la proteína de EH transgénica. Recordemos que la expansion de los tripletes de CAG en el gen de EH resulta en la expansión de la secuencia de glutaminas de la proteína de EH. La proteína de EH es muy grande y la secuencia de glutaminas se encuentra en su porción inicial. Estudios recientes in vitro sugieren que la proteína EH tiene que ser fragmentada dentro de la neurona para que la porción inicial con las glutaminas desarrolle su efecto tóxico. El ratón transgénico de la Dra. Bates expresa solo la porción inicial. Esto impide el estudio del mecanismo por el cual se llega de la forma larga y supuestamente inocua a la corta y tóxica. Conocer las claves de este proceso puede servir para diseñar estrategias terapéuticas destinadas a prevenir la fragmentación de la proteína EH.
c) Regiones del cerebro que expresan la mutación. Es posible hacer que el transgen con la mutación se exprese prácticamente en todas las regiones del cerebro como lo hace la proteína EH endógena (este es el caso del transgénico de la Dra. Bates). También es posible restringir la expresión a determinadas regiones del cerebro y así diseccionar la contribución de éstas a las distintas manifestaciones neurológicas.
Durante mi reciente estancia en el grupo de investigación del Dr. Rene Hen en la Universidad de Columbia en Nueva York he llevado a cabo la producción de un modelo genético alternativo de la EH. Las peculiaridades de este ratón transgénico que le permiten aportar información complementaria incluyen una mutación mas corta (94 tripletes) y un patrón de expresión del transgen restringido casi exclusivamente al estriado y a la corteza cerebral. Sin embargo, la peculiaridad mas distintiva de nuestro abordaje radica en un refinamiento de la técnica de producción de animales transgénicos que permite silenciar la expresión del transgen mediante la administración del antibiótico tetraciclina (inocuo, por otro lado, para la fisiología normal del animal de experimentación). Esto permite, por tanto, el control temporal de la expresión de la mutación.
Este ratón transgénico presenta un cuadro neurológico consistente fundamentalmente en anomalías al andar y distonia en las extremidades. En la actualidad se están poniendo a punto en el laboratorio de la Universidad de Columbia, tests de comportamiento que permitan una valoración objetiva del grado de severidad de las anomalías comportamentales. De esta forma, se podrá estudiar su progresión en el tiempo y la posible prevención y/o remisión al administrar tetraciclina a distintos tiempos de la vida del ratón. La importancia de estos experimentos radica en que la tetraciclina, al silenciar la expresión del transgen con la mutación en el ratón, sería el equivalente a un fármaco que en humanos fuese capaz de bloquear la toxicidad de la secuencia de glutaminas. Aunque aun no se ha desarrollado ningún fármaco de estas características, los resultados que se obtengan con tetraciclina en nuestros ratones adelantarían información acerca de que momento de la vida de un paciente sería idóneo para empezar a administrar este tipo de fármacos e incluso de si éstos serían eficaces una vez comenzada la sintomatologia.
También en el laboratorio de la Universidad de Columbia se está procediendo al análisis anatómico del cerebro de estos ratones para ver si con una mutación mas corta se siguen produciendo las modificaciones intranucleares antes mencionadas.
En la actualidad, estoy gestionando continuar la caracterización de estos ratones en el grupo de investigación del Dr. Jesús Avila en el Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" perteneciente al CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid. La investigación en el laboratorio español estaría centrada en el mantenimiento in vitro de neuronas aisladas del ratón transgénico, para analizar el mecanismo por el cual la mutación resulta tóxica para las neuronas. Se prestará particular atención a alteraciones en las proteínas que forman el esqueleto celular de las neuronas y que se sabe juegan un papel fundamental en la muerte neuronal que tiene lugar en otras enfermedades neurodegenarativas tales como la enfermedad de Alzheimer. En este sentido, cabe destacar que unos estudios recientes realizados con células no neuronales han sugerido que la secuencia de glutaminas en el rango tóxico produce una desorganización del esqueleto celular que podría contribuir al proceso de muerte celular. Analizar si las alteraciones del citoesqueleto son causa de la neurodegeneración o si intervenciones farmacológicas a este nivel servirían para ralentizar la muerte neuronal, son algunos de los aspectos pendientes de estudio.
En definitiva, la creciente creación de modelos animales genéticos de la EH supone una nueva era para el estudio de las causas de la neurodegeneración en la EH. Además estos ratones transgénicos serán de gran ayuda para la búsqueda de un tratamiento eficaz. Con el conocimiento que se tiene en la actualidad del mecanismo de patogenicidad de la EH es posible empezar a diseñar estrategias para la búsqueda de posibles fármacos en tests in vitro del tipo de los que usan las empresas farmacéuticas. Es de suponer que en cuanto estos tests apunten a determinadas moléculas como posibles agentes terapéuticos, la eficacia de las mismas se ensayara en los distintos modelos transgénicos de la EH.
LA CIRUGÍA EN LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON (Primavera 1998)
Kathleen M. Shannon, MD.
Rush-Presbyterian- St.Luke´s Medical Center, Chicago
Los procedimientos quirúrgicos que se pueden aplicar a esta enfermedad se pueden dividir en aquellos que eliminan el tejido cerebral que causa la disfunción (cirugía ablativa) y en los que intentan inducir unareparación del cerebro, o reemplazar la pérdida celular ocurrida en los procesos neurodegenerativos (cirugía restitutiva).
Cirugía ablativa: Palidotomía.
La palidotomía es un procedimiento en el que mediante cirugía se elimina una pequeña zona del cerebro llamada "Globus Pallidi". Esta zona es una estación de transmisión que es importante en el control de los movimientos. Los pacientes de Parkinson a los que se les practica este tratamiento tienen una mejoría de sus movimientos coreicos mucho más acusada que si son tratados con fármacos. Por esta razón se piensa que la Palidotomía puede reducir los movimientos coreicos en la enfermedad de Huntington.
Aunque un pequeño grupo de pacientes de EH han pasado por este procedimiento, no existe hasta el momento publicaciones científicas sobre su seguridad y efectividad a largo plazo. No obstante, hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:
- No resulta efectiva en los deficits cognitivos o de conducta asociados a
la EH.
- Puede inducir cambios de conducta como efecto secundario.
- Los efectos ocurren sólo en el lado opuesto del cuerpo al que el cerebro
ha sido operado.
- No es capaz de ralentizar o parar la progresión de la enfermedad.
Cirugía restaurativa
Este tipo de cirugía se puede clasificar en dos grupos: aquellos que intentan inyectar unos fármacos que permiten estimular la capacidad regenerativa del propio cerebro (investigación en factores neurotróficos), y aquellos que intentan reemplazar las células cerebrales degeneradas (transplantes).
En el primer grupo la investigación se centra en el estudio potencial de factores neurotróficos sobre animales para relentizar o parar el proceso degenerativo de la EH. Hasta el momento los estudios sobre animales sugieren que estos factores inyectados dentro del cerebro pueden modificar la degeneración de las células. Aunque las resultados son muy prometedores, es importante recordar que no siempre los datos obtenidos en animales son extrapolables a humanos y hay que considerarles con prudencia hasta que se completen los estudios.
En segundo lugar, las terapias mediante transplantes se han estudiado extensamente en modelos animales de la EH y se han realizado pruebas clínicas sobre personas. Existe evidencia de que el tejido celular de un cerebro fetal sobrevive y realiza conexiones funcionales con las células existentes en un cerebro enfermo y mejora los síntomas de la enfermedad en modelos animales. Los efectos de este procedimiento no llegan a manifestarse claramente hasta pasados 6 meses después de la cirugía. Los resultados publicados que describen una mejora inmediata y progresiva tras el transplante se deben interpretar con extrema precaución, ya que estos estudios no se realizaron con métodos rigurosamente científicos, y aún no se han validado los datos sobre la efectividad del procedimiento.
Otras estrategias.
Las últimas estrategias consideradas dentro del campo de los transplantes incluyen el transplante de células fetales de mamíferos no humanos (cerdo), y el transplante de células modificadas genéticamente. Aunque los transplantes con tejido porcino se han llevado a cabo en una docena de pacientes, no existen aún datos disponibles sobre la seguridad o efectividad del proceso.
LOS
RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DEL DEFECTO
GENÉTICO EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON ABREN NUEVAS POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
(Invierno 1998)
Por la Dra. Sanchez Pernaute. Serv. Neurología. Fundación Jiménez Díaz.
Dos trabajos recientes publicados en la revista CELL esbozan el posible mecanismo por el que la expansión de tripletes CAG en el gen de la EH produce la degeneración neuronal responsable de los síntomas. Ambos trabajos han sido realizados por los grupos de Londres y Berlin de Genética, Anatomía y Biología Molecular, analizando el efecto de la expansión de ratones transgénicos (en el ADN del ratón se introduce un fragmento del gen de la enfermedad de Huntington incluyendo la zona de repeticiones CAG) y en la proteina huntingtina.
Los ratones transfectados con el exon 1 del gen de la EH humana con 147-151 repeticiones CAG, presentan a partir del segundo mes de vida un síndrome neurológico progresivo consistente en temblor de reposo, contracciones musculares, movimientos estereotipados, incontinencia urinaria, crisis convulsivas y perdida de peso progresiva. El desarrollo de los síntomas neurológicos coincide con la aparición en algunas neuronas de la corteza cerebral, y en casi todas las neuronas del estriado, de unas inclusiones circulares dentro del núcleo que contienen una porción de la proteína huntingtina con la expansión de poliglutaminas (un triplete codifica un aminoácido y cada triplete CAG se traduce en la presencia en la proteína de una glutamina).
Cuanto mayor es el número de repeticiones en el gen, mayor es la cadena
de glutaminas en la proteína y más rápido se forman agregados
de la proteína en el citoplasma de la neurona.
Cuando estos agregados insolubles alcanzan un cierto tamaño, emigran
hacia el núcleo y en los ratones son visibles a partir del segundo mes
-utilizando microscopía electrónica-.
Las neuronas tratan de destruir estas inclusiones sin éxito y en la membrana
del núcleo se pueden ver a las 3 semanas invaginaciones y aumento en
la densidad de poros.
Estos cambios neurológicos se habían descrito hace años
en algunas zonas del cerebro de pacientes con EH. Es decir, tras un periodo
normal -asintomático-, se produce en las neuronas una acumulación
de la proteína anormal que no se puede eliminar y a partir de cierto
tamaño se desplazan hacia el núcleo -inclusión intranuclear
neuronal-, donde, por mecanismos desconocidos, alteran el funcionamiento de
la célula, marcando el comienzo de la enfermedad.
Según los estudios realizados con la proteína in vitro, estas
inclusiones se producen porque las cadenas de mas de 40 glutaminas (correspondientes
a expansiones en el gen de mas de 40 CAG), adoptan una estructura muy estable
que forma agregados fibrilares insolubles de tipo amiloide (estructura implicada
en la enfermedad de Alzheimer y en las encefalopatías espongiformes).
Sin embargo, las cadenas de 20 y 30 glutaminas son solubles y no se acumulan,
lo cual esta de acuerdo con el umbral clínico conocido para desarrollar
la enfermedad.
La importancia de estos trabajos para el desarrollo de nuevas terapias en EH
y en otras enfermedades por expansión de tripletes CAG es doble. Por
un lado el modelo en ratones reproduce la secuencia de la enfermedad humana
con un periodo asintomático cuya duración depende de la longitud
de la expansión, seguido de un cuadro neurológico progresivo,
por lo que es un modelo ideal para evaluar la eficacia de los tratamientos.
Además, aunque el mecanismo último por el cual los agregados matan
a la neurona no se conoce, estos resultados ofrecen varias vías de investigación
terapéutica, disminuyendo la expresión del gen. Evitando la proteolisis
que deja al descubierto las cadenas de poliglutaminas permitiendo su polimerización
y sobre todo evitando la migración de los agregados fibrilares al núcleo
neuronal.
No obstante, seguimos sin conocer la función normal de la huntingtina y otras incógnitas siguen sin despejarse, sobre todo la especificidad de la lesión, es decir, por qué solamente en algunas neuronas y no en otras y nunca en otros tipos celulares se forman inclusiones intranucleares.
Conocer la razón de la vulnerabilidad selectiva de las neuronas estriatales y corticales puede también ofrecer otras formas de tratamiento protector.
NUEVAS
ESPERANZAS EN LA INVESTIGACION SOBRE CELULAS CEREBRALES
(Articulo publicado en el Toronto Star el 3 de Feb. 1997)
Calgary CP- Médicos científicos canadienses han conseguido producir
nuevas celulas cerebrales en animales de laboratorio, lo que podría ser
un gran paso para tratar enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson y Huntington.
Estas celulas fueron regeneradas en animales de laboratorio sin trasplantar
ningun tejido cerebral, explicó Brent Reynolds, director de investigación
de la compañia NeuroSpheres Ltd.
Investigadores de la Universidad de Calgary han conseguido regenerar los tres
principales tipos de celulas presentes en un cerebro humano sano en un cultivo
de laboratorio.
Las celulas se cultivaron a partir de un tejido cerebral de 65 años de
edad, procedente de una biopsia, dijo Samuel Weiss, miembro del equipo de la
universidad.
"Es un trabajo muy importante...la posibilidad de poder regenerar neuronas
de un cerebro enfermo es realmente excitante", dijo el neurocientifico
de la Universidad de Toronto, Derek van Kooy, que colaboró con Weis.
Pero Van der Kooy tambien recalcó que hay un enorme paso entre conseguir
el crecimiento de células en animales de laboratorio a conseguir un tratamiento
efectivo en pacientes humanos.
Weiss señalóue el desafío será conseguir que las
nuevas celulas sanas se coloquen en el lugar preciso del cerebro.
Durante mucho tiempo se creyó que no habían celulas madre -celulas
que hacen crecer nuevas celulas cerebrales- en los mamíferos adultos.
Esto es lo que provoca que una lesión en el cerebro o una enfermedad
cerebral cause un deterioro permanente. Pero en Marzo de 1992 Weiss y Reynolds
sorprendieron al mundo científico con el hallazgo de una celula madre
en el cerebro de un ratón adulto. Cuando era estimulada por productos
químicos específicos para el crecimiento, la llamada entonces
celula madre producía nuevas neuronas.
Desde este descubrimiento, NeuroSpheres ha aislado celulas madres humanas, ha
producido millones de celulas cerebrales en el laboratorio y las ha transplantado
a varios cientos de animales, explicó Reynolds.
NeuroSpheres esta colaborando con los grupos clinicos de trasplantes en Canada,
USA y Europa.
ANALISIS
DE LAS PUBLICACIONES SOBRE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (1997)
Presentado por la Dra. Kathleen Shannon en la reunión general de la delegación de Illinois de la Sociedad Americana de la Enfermedad de Huntington (HDSA), el 8 de Marzo de 1997. Traducción del informe de Renette Davis.
La gente piensa a menudo que la investigación médica progesa con demasiada lentitud, especialmente cuando uno ve el deterioro progresivo de sus seres queridos. Yo estoy de acuerdo con ello. Nos gustaría que las cosas avanzaran mas rapidamente pero es imporante entender que aunque la investigación médica avanza lentamente, cada año se abren importantes y nuevos camino que creo conduciáán a un tratamiento importante o incluso a una cura para la Enfermedad de Huntington.
Busqué en la literatura científica del pasado año y encontré 103 publicaciones en inglés relativas a la EH. He entresacado de entre ellas las que he creido mas importantes y voy a hablar sobre ellas explicando por qué me parecen importantes y de esta manera veremos como se está progresando en esta enfermedad.
Características clinicas
He dividido los estudios en varias áreas. Una de ellas hace referencia a las características clinicas de la EH. Esto es lo que los doctores ven y examinan, como comienza y progresa la enfermdad y que clase de síntomas se ven. Esto es muy importante porque en la mayoria de enfermedades que tratan los neurólogos, la clasificación sobre lo severa que es la enfermedad, se basa en estas características clinicas.
Qué tan severo es el corea, por ejemplo, cuán lento es el movimiento en el paciente, como es su función congnitiva, son nuestras formas de medir el curso de la enfermedad. Y esto será importante pues servirá para medir la eficacia de nuestros tratamientos, si son efectivos retrasando el proceso de empeoramiento o invirtiendo los síntomas. Esta es un área muy interesante de investigación y es esencial como base para entender si nuestros tratamientos funcionan.
Hubo dos publicaciones realamente significativas en el último año sobre este campo. La primera es relevante por el interes en la cirugia de transplantes para la EH. Se llama "Core Asessment Program in Transplantation for Huntington's Disease", o CAPIT-HD. En este trabajo un grupo de científicos pensó la forma en que se podría mesurar la EH especialmente para el trasplante. Tambien constituyeron un esquema para evaluar a los pacientes antes y despues del transplante. Es importante recojer la mayor información para poder demostrar si el transplante realmente funciona.
Otra publicación similar hace referencia a la Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (Unified Huntington's Disease Rating Scale).
Cada vez que vengo a hablar a este grupo veo mas caras familiares. Visito profesionalmente a mucha gente que está en esta habitación. Ellos saben que cuando vienen a verme a Rush tengo un montón de papeles para rellenar. Tienen pequeñas celdillas y la puntuación va en esas celdillas. Una copia de estos informes se envía a Rochester, Nueva York y se introduce en una base de datos.
Actualmente tenemos una base de datos de miles de personas con la EH que nos serviáá para entender como progresa la enfermedad. El propósito de todo ello es decidir como medir la mejoría de la enfermedad o el retraso en el empeoramiento. Asi que todos estos papeles que vosotros rellenais conmigo son una parte importante en la investigación.
Pacientes en residencias
Hay un interesante estudio de Martha Nance, que es una investigadora que ha hecho muchos trabajos, basándose en los aspectos clínicos y genéticos de la EH. En él, se fijó en las caraterísticas clínicas de los enfermos de la EH que vivían en residencia
Entendiendo de que forma estos pacientes se diferencian de otros pacientes se puede modificar los programas de las residencias para mejorar las necesidades asistenciales de los enfermos de la EH.
Ella investigó a todos los enfermos de EH en Minnessota que residian
en sanatorios y descubrió que eran jóvenes, con una media de 40
años y la mayoría solteros. Mucha gente que no cuenta con un buen
soporte familiar acabará en una residencia mucho mas temprano. Sus conclusiones
fueron:
-Los pacientes de Huntington son diferentes de otros pacientes residenciales.
-Aun cuando los pacientes tienden a peder peso a lo largo de la enfermedad,
los pacientes de residencias suelen ganar peso.
-El comportamiento negativo, agresividad, etc es una parte importante del trato
con los pacientes ingresados que tienen la EH, pero ellos son solo una minoria
. Ellos eran capaces de tratar a la mayoria de los pacientes sin demasiado comportamiento
negativo.
-El personal tenía que estar capacitado y ser creativo para podeer cuidar
a personas con la EH. Aumentando sus conociemientos sobre la enfermedad puede
ayudarles en el cuidado de las personas ingresadas.
Síntomas motores
La mayoría de vosotros estais familiarizados con el grupo de la Universidad de Indiana que ha realizado un gran trabajo de recopilación genética de la EH. Debido a ello, cuentan con un gran número de pacientes. El Dr. Siemens se centró en pacientes que todavia no habían desarrollado síntomas obvios de la EH para ver si podía determinar cualquier cambio menor en ellos antes de que desarrollaran los sííntomas.
Este tipo de trabajo es importante porque esperamos obtener un tratamiento que pare la degeneración de las células cerebrales antes de que la gente enferme. Esta es nuestra meta: encontrar un tratamiento que evite que un portador del gen y que todavia no tenga síntomas, los tenga en ningun momento. Es importante poder encontrar gente antes de que empiezen a estar enfermos pero no se puede empezar a tratar a alguien desde el nacimiento. Se trata de encontrar a personas poco antes de empezar a estar enfermos.
Es por ello que intentar encontrar los menores cambios es importante. El Dr. Siemers examinó a casi 400 personas con el gen de la enfermedad de Huntington, ninguna de las cuales había sido todavia diagnosticada con la enfermedad, y fue capaz de encontrar algunos pequeños cambios relativos a la motricidad que podría permitirnos en un futuro determinar cuando este tipo de tratamiento debería empezar.
Síntomas de comportamiento
Ha habido un gran número de publicaciones sobre como empeora la EH. Nosotros los del Huntingon Study Group (Grupo de Estudio de Huntington) hacemos juntos un seguimiento de la progresión de los cambios motrices (corea, torpeza, postura, escasa coordinación, caidas...) y de los cambios cognitivos (memoria, pensamientos). Una cosa que descubrimos (y que tambien hizo otro grupo) es que los síntomas psiquiatricos no progresan de una forma ordenada. Es importante entender ésto pues si alguien tiene muchos problemas psíquicos en un momento de su enfermedad, no significa necesariamente que la enfermedad empeore. Puede estar simplemente pasando una mala etapa. Además los problemas psiquiatricos pueden ser facilmente tratados.
Como hemos dicho estos problemas no son un indicativo de que la enfermedad esté empeorando. Ellos vienen y van. Incluso en etapas primeras de la EH se puede tener graves problemas psiquiatricos. Asi que no podemos considerar estos problemas como medida para evaluar el empeoramiento de la enfermedad. Es importante saber ésto y puede ser reconfortante para las personas que están teniendo problemas en este sentido. Además este tipo de problema responde bien al tratamiento.
Una de las cosas que estamos aprendiendo ahora que el test genético está tan preparado y disponible es que mucha gente tiene un inicio muy tardío de la enfermedad, lo que es muy interesante. Tengo un colega que tiene un paciente con mas de 80 años y recientemente acaba de empezar a tener síntomas. Creíamos que la enfermedad siempre comenzaba ente los 40 y los 50 años, y ahora vemos que algunas veces comienza a los 60, 70 e incluso 80 años.
Esto ha abierto una amplia área de personas no diagnosticadas previamente y que comienzan a tener síntomas a edad muy tardía. A menudo no tienen ninguna historia familiar relacionada con la enfermedad, probablemente porque la generación precedente tuvo, bien un comienzo todavía mas tardío o murieron antes.
Esta es un enfermedad que actualmente podemos verla en edades muy avanzadas. Hay una publicación realizada por un psiquiatra geriátrico, especializado en personas de mas de 65 años, que habla sobre las necesidades especiales de personas con 70 y 80 años que sufren la enfermedad de Huntington.
Función cognoscitiva En el área de la función congnoscitiva o de memoria y pensamiento hay un informe muy interesante titulado "Loss of disgust. Perceptions of faces and emotions in Huntington's Disease". Un grupo de científicos mostraron a enfermos de la EH dibujos o fotos con diferentes expresiones faciales. Querían ver si los enfermos podían interpretar dichas expresiones.
Descubrieron que las personas con la EH podían interpretar la felicidad y todo tipo de emociones placenteras, pero tenían dificultad para interpretar expresiones tales como enfado, miedo o fastidio, es decir emociones negativas. Además de interesante, este estudio puede ayudar a entender a la gente que a veces los pacientes de Huntington no son capaces de interpretar las emociones acordes a cada situación. Pueden no ser capaces de leer la emoción en vuestras caras, lo que significa que se deben comunicar nuestros sentimientos de una forma mucho mas concreta. No se puede contar con que entiendan sutilezas que otras personas sí pueden interpretar.
Hay otro estudio similar que se interesa en la capacidad de los enfermos para prestar ó. Un problema que afecta a las personas con enfermedades en este área del cerebro es que cuando hay varios estímulos les es dificil poder cambiar su atención del uno al otro. Asi por ejemplo si el enfermo está prestando su atención a la televisión, y se le requiere para algo, es muy dificil para ellos cambiar su atención de una cosa a la otra.
Esto puede causar problemas, y podemos oir al esposo/a diciendo: "Nunca oye lo que le digo. No me presta ó, no me escucha cuando le hablo". Pero es realmente un problema asociado a este tipo de enfermedades que les dificulta el desvío de la atención. Asi que lo que se debe hacer es ponerse delante de la televisión y decir algo asi como "préstame atención a mi, voy a decirte algo". No se puede hacer otra cosa, asi que no vale la pena enfadarse.
Imágenes neurológicas
Hay varios esudios en este campo y son interesantes desde el punto de vista científico, pero tambien porque necesitamos tener formas objetivas y reproducibles de mesurar la severidad de la enfermedad. Recordais que expliqué que usamos el CAPIT-HD y la escala unificada de la EH, pues bien, este sistema es bueno sobre todo si se tiene mucha practica, pero nos gustaría tener algo mas. El PET scaner (scaner por emisión de positrones) no está facilmente disponible pero se usa como herramienta de investigación. Es lo que generalmente se usa para seguir el curso del paciente despues de un transplante.
Hay otro par de sistemas, poco específicos para hablar de ellos, pero que son métodos que podemos considerar para cierto tipo de imágenes neurológicas. Quizás habeis oido hablar del scaner SPECT o del Proton Magnetic Resonance Spectroscopy, que observa las funciones del cerebro. La mayoria de estos scaner cerebrales consideran como está funcionando el cerebro mas que como está éste estructuralmente.
La mayoria de las personas en esta habiatación probablemente se hayan hecho un MRI o un CT scan. Ellos observan meramente la estructura del cerebro y el tamaño de las diferentes partes de él. Los nuevos sistemas de imagen observan las reacciones quimicas en el cerebro. El Proton Magnetic Resonance Spectroscopy observa los transmisores quimicos en el cerebro, como la dopamina, etc. Estos nuevos métodos pueden darnos una nueva forma mas fiable de medir la enfermedad y su mejora cuando obtengamos tratamientos mas agresivos.
Repeticiones CAG En cuanto a genética, hay mucho progreso, debido, sobre todo, a que, con el paso del tiempo, cada vez tenemos mas muestras para examinar. Estamos aprendiendo mas sobre la mutación genética y como se refleja en las enfermedades clínicas. Un articulo muy interesante hace referencia a la longitud intermedia de las repeticiones. Sabemos que el defecto genético en el que se asienta la EH es una expansión de una clase normal de patrón genético.
El patrón genético incluye tres componentes quimicos llamados citosina, adenina y guanina (o CAG), los cuales se encuentran en el código genético. Estos tres compuestos quimicos codifican un aminoácido o pieza básica de una proteína.
Desde 1993 sabemos que cada persona con mas de 40 repeticiones tendrá la EH a menos que muera más temprano por alguna otra razón; y que ninguna persona con menos de 30 repeticiones tendrá la enfermedad, independientemente de cuanto viva. En algun lugar entre las repeticiones 30 y 40 está la linea divisoria y no siempre podemos predecir que ocurre en este rango.
Es un porcentaje muy pequeño del número total de pruebas las que entran en esta categoria. En este momento y debido a que actualmente estamos haciendo muchos mas tests, estamos obteniendo mas datos y aprendiendo mas sobre la longitud intermedia de repeticiones.
Hay un estudio titulado "La caracterización fenotípica de individuos con 30-40 repeticiones en el gen de la EH, revela casos de EH con 36 repeticiones e individuos mayores aparentemente normales con 36-39 repeticiones". En este estudio contaban con 178 personas con repeticiones intermedias y observaron si estas personas desarrollaban la EH.
Encontraron que 7 personas con 36 repeticiones tenían la EH, por lo que se puede decir que se puede tener la EH con 36 repeticiones. Pero no todos aquellos con 36 repeticiones desarrollaban la enfermedad. Incluso había un hombre con 95 años y 39 repetiiones que no tenía ningún síntoma clínico de la EH.
Este estudio nos ayuda a saber un poco mas sobre este área oscura. En otras palabras. Si se tienen 36 repeticiones o mas, hay alguna posibilidad de tener la EH, aunque no del 100%. Si se tienen 40 repeticiones o mas, se tienen el 100% de posibilidades de tener la EH y si se tienen 30 o menos se tiene un 0% de posibilidades.
Cuanto mas trabajos se realicen en este campo mas facilmente entenderemos por qué con 39 repeticiones alguien puede no tener la EH, y por qué con 36 repeticiones otra persona puede sí tenerla. Deben existir otros factores que determinen en este área intermedia que ocurra la enfermead o no. Si es algun otro gen, o si es el ser hombre o mujer, o quien sabe qué, entender ésto nos ayudaría a saber que está ocurriendo, incluso con personas que tengan repeticiones por encima de 40.
Se ha mantenido un largo debate en la comunidad de la EH sobre la importancia del número de repeticiones por encima de 40. El Grupo de Estudio de Huntington (Huntington Study Group) se ha manifestado con fuerza diciendo que ya que no existe una correlación directa entre la longitud de repeticiones y la forma de la enfermedad, mas que el hecho en sí de tener la enfermedad, el número de repeticiones por encima de 40 no es realmente importante.
Todo lo que se necesita saber es que mas de 40 equivale a EH. El hecho de tener 41, 42 o 44 no tiene importancia. Sin embargo, otros estudiosos creen que el tamaño de las repeticiones es relevante, asi que todavia hay mucha controversia sobre este tema. Seguimos aprendiendo sobre ello.
Sabemos desde hace tiempo que si se tienen 60 o mas repeticiones, se tiene la EH juvenil. Asi que ciertamente en la escala superior de repeticiones ocurre un inicio temprano de la enfermedad y ademas en forma mucho mas agresiva que en los limites bajos de la longitud anormal del gen.
La mayoría de los estudios que tratan de correlacionar la edad de inicio y la progresión de la enfermedad con la longitud de las repeticiones, descubren que existe una correlación. Cuanto mas larga es la longitud de las repeticiones, la enfermedad se inicia a una edad mas temprana y mas rapidamente progresa. El problema es que esto ocurre con repeticiones muy extensas. En otras palabras, hay una poderosa correlación entre la edad de inicio y agresividad de la enfermedad en las mutaciones con una longitud de repeticiones de 60, 70, 80 o 90, pero no existe esta misma correlación en el rango de entre 40 y 60.
Hay un estudio, centrado en las repeticiones de longitud 42, en el que se descubre que la edad de inicio de los pacientes oscilaba entre los 29 y los 69 años. Otra vez es importante entender por qué la misma mutación causa una enfermedad diferente en personas diferentes. ¿Es por el efecto de otro gen? ¿Tiene algo que ver la salud general? ¿Tiene que ver el sexo? ¿Tiene algo que ver con la dieta y el ejercicio? Es muy importante poder identificar los factores que determinan la edad de comienzo de la nfermedad en dos personas diferentes con la misma mutación genética.
Hay varios estudios sobre ello. Es importante entender que el número individual de repeticiones no se considera importante. De hecho, cuando mi laboratorio hace el test, ni siquiera yo obtengo el número. A mi se me da unicamente el resultado de mas de 40, menos de 30 o entre 30 y 40.
Alguien consideró la correlación entre los síntomas psíquicos y la longitud de repeticiones CAG y no encontró relación alguna. Esto refuerza aun mas lo que dije antes, que la enfermedad psiquiatrica es algo que viene y se va y no está realmente relacionada con la severidad de la enfermedad en ningún momento de la evolución de la misma, al contrario que los demás síntomas.
Historial Familiar Negativo
Una publicación trata sobre pacientes que tienen historial negativo. Entre los enfermos de Huntington un 10% acuden al médico sin tener ningun antecedente familiar de esta enfermedad. A veces cuentan con una historia familiar misteriosa, como por ejemplo un padre que se pierde en algun punto de la historia, o el contacto con otros miembros de la familia tambien se ha perdido.
Lo cierto es que hay un gran número de enfermos sin historial familiar. Y realmente es arduo diagnosticar esta enfermedad cuando el enfermo no quiere admitir que una enfermedad hereditaria existe en la familia cuando no ha habido anteriormente ninguna incidencia de ello. Sé por experiencia personal que hay personas que a pesar de que yo estaba convencida de que tenían la EH, se han dejado llevar por su neurólogo durante años porque el mismo médico tenía miedo a diagnosticar la enfermedad cuando no había un historial familiar.
La Dra. Nance, que está en Minnesota, se centró en personas que tienen un historial familiar negativo que acudieron a su clínica. El 83% de ellos resultaron tener la EH. La mayoria de las personas que parece que puedan tener la Enfermedad de Huntington pero que no tienen antecedentes familiares se puede demostrar que tienen la EH mediante el test genético.
Encontró que personas sin antecedentes familiares de la enfermedad parecían tener un comienzo de la enfermedad mas tardío. Como ya mencioné anteriormente, quizas algunos miembros de la familia haían muerto por alguna otra causa antes de ser lo suficientemente viejos para desarrollar la enfermedadd, y esto podría ser una explicación de por que no tenían antecedentes familiares. Antes de que los cuidados médicos fueran tan buenos, la gente tendía a morir antes, por lo tanto si uno tiene una enfermedad que tiende a manifestarse a los 65 en su familia y uno muere a los 67, probablemene no haya vivido lo suficiente como para habersele diagnosticado la enfermedad.
Test Genético Preimplantación
Hay tambien un articulo sobe el test genético preimplantación. Esta es la forma tecnologicamente mas avanzada de reproducirse y asegurarse de que la descendencia no tendrá la EH. Se trata de una fertilización in vitro para una persona con la EH que quiere tener un hijo natural pero que no quiere correr el riesgo de que susu hijos hereden el gen.
Se toma esperma y un óvulo y se fertiliza eb el tubo de ensayo. Despues se toma un pequeña porción del embrión que se está desarrllando y se realiza el test genético sobre él. Normalmente se generan seis embriones al mismo tiempo y se les hace la prueba a todos ellos y si se encuentran uno o mas que no tengan el gen de la EH se introducen en el útero materno. De esta manera el bebe que nazca no endrá la EH.
Es una alternativa para aquellas personas que no estan dispuestas a hacerse un test prenatal y luego abortar el feto si este lleva el gen. Mucha gente no quiere hacer ésto. Asi que esto sería una alternativa para las personas que no quieren usar el test prenatal y el aborto como forma de asegurarse que sus hijos no endrán la EH.
Es muy caro. Suena a caro y lo es. No sé de ningún embarazo existoso por el momento, pero es algo que es posible realizar. Tambien es una posibilidad para la persona que no sabe si tiene el gen de la EH y no quiere hacerse el test. Esta persona puede hacerse el test genético peimplantación y estar seguro de que el embrión no tendrá el gen y nunca se le dirá si alguno de los embriones lo tenía.
Efectos del test genético
Se han realizado varios estudios sobre que ocurre psiologicamente a las personas que se hacen el test genético. Uno de ellos consideraba pacientes que obtenían un resultado negativo y pacientes que lo obtenían positivo. Se consideraron los factores psicológicos antes y despues de la prueba. La mayoria de los pacientes que accedieron a hacerse la prueba eran pesonas que preferían tener un resultado positivo que no saberlo. Basicamente es la necesidad de saber a ciencia cierta si se tiene el gen lo que induce a la gente a hacerse la prueba.
Y lo que ocurre tras hacerse la prueba es que la mayoria tienen una sensación de alivio porque ahora "ya lo saben". Los pacientes que obtienen un resultado positivo tienden a deprimirse porque ahora conocen lo que profundamente en su interior no querían saber. Personas que obtienen un resultado negativo tambien suelen deprimirse. Aunque esto ocurre normalmente un poco despues. La razón de esta depresión es lo que llamamos "culpabilidad del superviviente".
La analogía es como si estás en un avión y sentado en el asiento de al lado tuyo hay un niño pequeño o una persona agradable. El avión se estrella y tú sales ileso pero no asi la persona del asiento de al lado. Te sientes culpable de que no fueras tu. Hay incluso un factor mas, porque la persona en el otro asiento del avión es en este caso tu hermano/a o tu sobrino/a. Existe esta culpabilidad del superviviente de la que ya sabíamos desde hace algun tiempo.
Este estudio reciente consideró 53 personas que realizaron el test de la EH. Se centraron en la ansiedad antes y despues del test. Descubrieron que los pacientes que obtuvieron un buen resultado no esuvieron ansiosos por mas tiempo pero fue lo mismo para los que tuvieron un resultado positivo.
Tambien se encontraron con que las decisiones respecto a la reprodución variaban segun fuera el esultdo del test. Pesonas que obtenian un resultado positivo eran menos propensas a tener hijos que las personas con un resultado negativo. Ha habido mucha discusión en la literatura sobre si el consejo genético tiene algun efecto en las decisiones reproductivas en la comunidad de Huntington, y ésto sugiere que así es.
Degeneración de las células cerebrales
Probablemente el trabajo mas interesante continua intentando definir los mecanismos de degeneración de las células cerebrales en la EH. Conocemos el gen que causa la enfermedad. Hemos encontrado la proteina que fabrica el gen y la hemos llamado huntintina. Es tipico llamar a la proteina como a la enfermedad con la terminación ina.
Sabemos que la proteina es mayor que la fabricada por el gen normal. El gen de la EH produce una proteina mas grande y es mayor pues tiene demasiadas glutaminas. Recuerdemos que cada CAG codifica una pieza básica de proteina. CAG codifica la glutamina hay demasiadas repeticiones de CAG asi que esta proteina tiene demasiadas glutaminas.
Lo que no entendemos es por qué una gran proteina con demasiada glutamina provoca la muerte de las células cerebrales. Esto sigue siendo la pieza perdida del rompecabezas. Ha habido un gran número de proyectos de investigación sobre este tema específico. Hay varias formas de considerarlo.
Una forma que se está haciendo mucho es creando roedores con el gen de Huntington. La EH no se da de forma natural en ningun animal excepto el hombre, asi que hay que crearlo. Anteriormente habiamos usado el sistema de inyectar un veneno en el cerebro de un ratón, pero esto no es natural. No es la forma en que se produce la enfermedad.
Un mejor sistema es intentar producir animales, o manipularlos geneticamente, para tener la EH. A esto se le llama "knock in" (algo asi como introducir a la fuerza), pero tambien se puede hacer lo contrario, llamado "knock out" que es cuando se elimina el gen. Tambien se ha hecho ésto. Y lo que ocurre cuando se elimina el gen es que no se produce la proteina huntintina y los animales no sobreviven. Mueren siendo embriones.
Asi pues la proteina huntintina es algo muy importante. No se puede vivir sin ella. Sabemos que la necesitas para nacer y para vivir. Lo que no entendemos es por qué la mayor proteina huntintina, la anormal proteina huntintina, provoca la muerte de las células cerebrales. Es por eso que usamos el sistema "knock in" en los ratones. Introducimos el gen de Huntington en el ratón y entonces éste tienen demasiadas repeticiones de CAG donde no debiera haber tantas.
Se han empezado ya a fabricar, con éxito, ratones que tienen corea, cambios en la conducta, etc. como en la Enfermedad de Huntington, usando el "knock in". Esto es realmente importante pues nos proporciona un método para estudiar intervenciones en el tratamiento en una forma mas natural de la enfermedad, mejor que lo que haciamos antes introduciendo el veneno en el cerebro para causar la degeneración de las células de forma similar a la EH. El siguiente paso es ver si se puede prevenir la degeneración de las células del cerebro en estos ratones.
Regresando al mecanismo de cómo esta gran proteina muy rica en glutaminas causa la degeneración, hay varias teorias. Esta proteina parece ser pegajosa. Tiende a adherirse a otras proteinas en las celulas. Puedes imaginartelo como algo que engoma la maquinaria.
Esto parece que hace que las células cerebrales sean mas vulnerables a hechos que ocurren en el cerebro que pueden dañar las células cerebrales. En otras palabras, las células cerebrales tienen una protección natural contra los agentes químicos peligrosos, incluso para aquellos que ocurren de forma natural. Cuando se tiene la proteina huntintina, la forma grande y pegajosa de la proteina en lugar de la pequeña y fina, la forma no pegajosa, las celulas cerebrales se vuelven mas vulnerables a las sustancias químicas.
Creemos que son mas vulnerables a las sustancias químicas excitativas. La manera con que las células del cerebro se comunican unas con otras es enviando sustancias quimicas de unas a otras. Hay basicamente dos tipos de sustancias quimicas. Hay sustancias quimicas inhibitorias, que suprimen la acción de la célula, y sustancias quimicas excitativas.
Estas últims son normales e importantes, pero si las células del cerebro están débiles, pueden ser peligrosas. Si son demasiado vulnerables, estas sustancias quimicas pueden excitar a la célula hasta llegar a morir, si no se les proteje de los efectos de esta demasiada excitación.
La razón por la que creeemos que ésto es asi es porque sabemos desde hace tiempo que si se inyectan sustancias quimicas excitatorias en el cerebro, las células cerebrales mueren. Si se inyectan en un lugar especifico del cerebro se produce que el animal parezca tener la Enfermedad de Huntington.
Las personas con la EH no parecen tener demasiados sustancias quimicas excitatorias. Tienen la misma cantidad que las personas sin la EH. Es simplemente que las celulas cerebrales (y sólo las de un lugar determinado) parecen ser mas vulnerables a las s tancias quimicas excitatorias. Esta es seguramente el área de investigación mas importante, pues estos son el tipo de cosas que podemos usar para encontar una medicación que combata la EH.
Por ejemplo, existe la posibilidad de que las células cerebrales debilitadas en la EH puedan ser reforzadas. La sustancia que se está considerando es la coenzima Q10, que se puede comprar en las tiendas de productos naturales. Es una sustancia quimica que puede reforzar las celulas cerebrales y hacerlas menos vulnerables a las sustancias quimicas excitativas.
El problema es que para coseguir la dosis de Coenzima Q10 necesaria para reforzar las células del cerebro, habrìa que atracar un banco, pues es realmente caro. Se necesita entre 10 y 30 veces la dosis disponible en las tiendas de productos naturales. Cualquiera que ya haya comprado este producto, sabe que la dosis que se puede comprar en estos establecimientos ya es cara de por si.
Uno de estos estudios ha demostrado que altas dosis de Coenzima Q10 se toleran bien en la EH. De hecho una parte del "Care HD protocol" (protocolo de atención para la EH), del cual muchos de vosostos habeis oido hablar, incluye el uso de estas altas dosis de Coenzima Q10.
Otra cosa que hemos aprendido es que se pueden dar medicinas que bloqueen las sustancias quimicas excitativas. Recordemos que ya mencioné que las personas con la EH no parecen tener demasiadas sustancias quimicas excitativas sino que sus células cerebrales son mas vulnerables a estas sustancias. Si se puede dar una medicación que bloquee estas sustancias excitativas podremos prevenir la muerte de las células cerebrales.
El medicamento que estamos considerando se llama Remacemide. Uno de los estudios considera la tolerancia de la Remacemide en la EH. Y es bien tolerada. Es una droga de investigación. No está disponible en ningun lugar salvo bajo protocolo.
El protocolo de atención de la EH (Care HD Protocol) es un estudio donde una parte de los pacientes fueron tratados con un placebo, otros con la Remacemide, otros con la Coenzima Q10 y algunos pacientes con estas dos últimas al mismo tiempo. Se les hace un seguimiento basándose en la Escala Unificada de la EH y con otras medidas durante un periodo de dos años, para ver si estos tratamientos, tanto uno, o ambos juntos, retrasan la progresión de la enfermedad.
Este es un importante estudio por derecho propio. Si determinamos que uno o ambos tratamientos retrasan la progresión de la enfermedad, el siguiente paso sería administrar la droga a personas que no han mostrado síntomas todavia para ver si se puede prevenir el desarrollo de éstos.
Podeis ver como estamos avanzando hacia un tratamiento realmente satisfactorio para prevenir la discapacidad de esta enfermedad, pero hay que ir paso a paso. El primer paso se dió informando el año pasado de que la Remacemide y el Coenzima Q10 eran bien tolerados en la EH. El siguiente paso es hacer un estudio para ver si son efectivos y seguros en un gran número de personas con la EH.
Por un gran número, quiero decir, que hemos determinado que debemos tener 340 pacientes en el estudio para demostrar algun logro. Hay calculos estadísticos que hay que realizar antes de hacer un estudio para ver cuanta gente se va a necesitar para probar que el tratamiento realmente funciona.
Esto llevará varios años. Por supuesto, despues de ésto será otro asunto determinar cuantos pacientes se necesitarán para observar a sujetos que todavia no tienen síntomas y enrolarlos en un estudio para ver si el tratamiento es efectivo para prevenir los síntomas. Todo ésto puede llevar mucho tiempo. Pero se está realizando ya el trabajo de base asi que estamos ya muy próximos a poder realizar estos proyectos de investigación.
Una de las discrepancias con los modelos de animales de la EH, es que gran parte de los problemas de esta enfermedad, tienen que ver con problemas cognitivos, conductuales, psiquiatricos, de pensamiento y memoria. La base realmente sinificante de discapacidad tiene que ver con estas cosas, y es muy dificil estudiar estos problemas en ratas. Quien sabe si la rata tienen un dia emocionalmente malo o un dia emocionalmente bueno.
Uno de los estudios sugirió una clase de test que se puede hacer con las ratas y que parece apuntar a una clase de problemas cognitivos similares a los que tienen las personas con la EH. Esto es importante porque cuando estudiemos nuevos tratamientos a nivel animal seremos capaes de comprender si van a ayudar tanto en los aspectos de comportamiento como en los de motricidad.
Antidepresivos
Una de las cosas que hemos estado haciendo es usar algunos de los mas nuevos antidepresivos para paliar la agresividad y la irritablidad. Hemos observado en pacientes psiquiátricos que la irritabilidad y agresividad mejoraban con Prozac, Zoloft, Paxil y Effexor, que son antidepresivos de los mas nuevos, asi que hemos empezado a usarlos con enfermos de Huntington. No tenemos ningún estudio publicado que diga que ésto funciona pero hay un nuevo estudio de Neal Ranen en el que informa que la agresividad e iritabilidad desapareció en dos pacientes tratados con Setraline.
Los antidepresivos siempre se habían usado en la EH como antidepresivos. Los antidepresivos antiguos tenían muchos efectos quimicos. No eran realemnte selectivos para una determinada sustancia química asi que tenían muchos efectos secundarios. Hay mucha gente temerosa de usar los nuevos antidepresivos, como Prozac, debido a